Roberto PenaginiDr. Lorenzo Emmi
Responsabile Centro Riferimento Malattie Autoimmuni Sistemiche
AOU Careggi-Firenze

La patogenesi della sclerosi sistemica (ScS) non è stata ancora del tutto chiarita, tuttavia in questi ultimi anni sono stati individuati tre momenti patogenetici fondamentali quali:
• la disfunzione delle cellule endoteliali
• la presenza di un infiltrato infiammatorio perivascolare da parte di cellule del sistema immunitario con produzione di citochine infiammatorie e fibrogeniche
• la fibrosi tissutale dovuta in gran parte ai primi due meccanismi, ma anche verosimilmente ad alterazioni intrinseche di fibroblasti e della loro capacità di produrre collagene
Sulla base di tali premesse è attualmente ipotizzabile l’applicazione di terapie biologiche anche nel trattamento della ScS, ciò soprattutto quando tale malattia si associ all’artrite reumatoide (AR) e/o alla sindrome di Sjögren (SS), configurando vere e proprie sindromi “overlap”.
Come noto, le terapie biologiche sono rappresentate da anticorpi monoclonali rivolti verso citochine o recettori per citochine o molecole espresse su cellule del sistema immunitario; in alcuni casi si tratta invece di veri e propri “costrutti” biologici, costituiti da recettori per citochine complessati con i frammenti cristallizzabili (Fc) delle immunoglobuline
Molti di tali approcci sono ancora in fase sperimentale, mentre alcuni di essi sono già direttamente utilizzabili anche se il loro uso è “off-label” e comunque ancora sostenuto da lavori limitati e non controllati.

Una possibilità è quella di intervenire sulle cellule B; ciò è possibile con l’uso di methotrexate, ciclofosfamide, micofenolato mofetile, ma più recentemente anche mediante Rituximab, anticorpo monoclonale rivolto verso la molecola CD20 espressa su tutte le cellule B, ma non sulle cellule staminali e sulle plasmacellule; quest’ultimo dato rende ragione del fatto che solo raramente si sviluppi ipogammaglobulinemia in corso di terapia con Rituximab. A favore di tale trattamento vi sono dati su modelli animali e solo evidenze aneddotiche nell’uomo. Si deve precisare che tale terapia potrebbe trovare una sua precisa indicazione nel caso di ScS associata a SS o AR. Infatti, in quest’ultimo caso Rituximab rappresenta sicuramente una strategia terapeutica efficace come farmaco di seconda linea tra i biologici, dopo gli anti-TNF, anche se alcune osservazioni preliminari fanno ritenere che possa essere utilizzato come farmaco di prima scelta.

Un’ulteriore possibilità è quella di agire sui complessi meccanismi responsabili della fibrosi. La produzione di collageno da parte dei fibroblasti è regolata da numerose citochine e fattori di crescita, ma i principali fattori coinvolti sono il trasforming growth factor β (TGF-β) ed il platelet derived growth factor (PDGF).
Recentemente una nuova classe di farmaci, noti come inibitori delle tirosin-chinasi, di cui il capostipite è imatinib mesilato, ampiamente utilizzato nella leucemia mieloide cronica, nella sindrome ipereosinofila variante mieloproliferativa, nelle mastocitosi e nei tumori stromali dello stomaco, potrebbe essere utilizzato anche nella terapia della ScS attraverso l’inibizione della via di trasmissione del segnale che consegue all’attivazione del PDGF e del TGF-β.
Imatinib mesilato inibisce la proliferazione dei fibroblasti sclerodermici in vitro e riduce l’estensione della fibrosi cutanea,al momento in modelli animali. Per quanto concerne l’uomo, devono essere condotti studi controllati, prima di poter affermare la sua reale efficacia, anche se vi sono dati preliminari incoraggianti.
Recentemente è stato dimostrato che le specie reattive dell’ossigeno hanno un ruolo importante nei meccanismi proliferativi dei fibroblasti e nella loro produzione di collagene; su tali basi si è ritenuto che la N-acetil-cisteina possa avere una certa efficacia nella terapia della sclerosi sistemica, in quanto capace di antagonizzare gli effetti dei radicali dell’ossigeno sulle cellule endoteliali
Altre terapie che sembrerebbero avere un solido razionale, quali gli anticorpi monoclonali anti TGF-β, l’uso di IFN-γ e di relaxine hanno al momento invece fallito o per mancanza di efficacia, soprattutto nelle localizzazioni viscerali della malattia, o per la comparsa di effetti indesiderati che ne hanno impedito l’utilizzo clinico
Sul piano pratico una certa efficacia, soprattutto sulla fibrosi cutanea, è stata osservata con le immunoglobuline ad alte dosi che, come noto, hanno trovato da tempo un largo impiego nel trattamento di numerose malattie autoimmuni
Esula invece da questo breve excursus l’impiego del trapianto di cellule staminali autologhe che comunque deve essere eseguito in centri altamente specializzati seguendo rigorosi criteri di inclusione ed esclusione recentemente proposti dal registro EBMT/EULAR.